Δύο δεκαετίες μετά το μεγάλο θανατηφόρο λοιμό που εμφανίστηκε στον κόσμο, όσοι κατάφεραν να μη μολυνθούν, ζουν σε καθεστώς καραντίνας μέσα στα όρια της πόλης, τις Απομονωμένες Ζώνες, ενώ έξω από αυτήν κυκλοφορούν οι μολυσμένοι που είναι πάντα επικίνδυνοι. Χωρίς να υπάρχει πλέον κυβέρνηση στις ΗΠΑ, η χώρα έχει μετατραπεί σε ένα άνομο και αφιλόξενο μέρος. Η φύση σιγά σιγά αποκαθιστά το φυσικό τοπίο και ξεπηδά μέσα στα ετοιμόρροπα και κατεστραμμένα κτήρια. Οι ήρωές μας, Joel & Ellie, συναντούν ο ένας τον άλλον και ο αγώνας τους για επιβίωση αποκτά νέες συνιστώσες μιας και οι δύο προέρχονται από δύο εντελώς διαφορετικούς κόσμους.